A fertilidade feminina é uma das primeiras funções fisiológicas afetadas negativamente pelo envelhecimento. A fecundidade feminina começa a diminuir aos 32 anos e diminui mais rapidamente após os 37 anos.
Embora fatores neuroendócrinos e uterinos contribuam para o declínio da gestação bem-sucedida relacionada à idade, o declínio na qualidade do oócito é o principal fator responsável pela infertilidade com o envelhecimento.
O envelhecimento materno é conhecido por desencadear uma série de alterações moleculares que impulsionam os defeitos na separação da cromátide e descondensação cromossômica, bem como descolamento do fuso causando desalinhamento cromossômico (alterações cromossômicas).
Até o momento, este tem sido um grande desafio: como melhorar as chances de um nascimento vivo em mulheres com idade materna avançada?
Entenda a relação entre a idade e a fertilidade feminina
O declínio da capacidade reprodutiva feminina com o envelhecimento é acompanhado pelo esgotamento da reserva ovariana. Em humanos, a perda progressiva de folículos ovarianos é não-linear e se torna acelerada com a idade, especialmente após os 38 anos de idade .
As vias moleculares por trás do aumento da perda de células germinativas nos ovários idosos são pouco compreendidas. Aumento do dano ao DNA devido à maquinaria de reparo de DNA menos ativa é um possível gatilho para a perda de oócitos.
Maturação dos oócitos e necessidade energética
O complexo processo de maturação do oócito antes da ovulação envolve alterações nucleares, citoplasmáticas e epigenéticas (divisões celulares, mas que não envolvem mudanças na sequência de DNA do organismo), culminando com a formação do fuso meiótico (estruturas responsáveis por conduzir/puxar o cromossomo para cada nova célula).
Todos esses processos requerem energia, que é fornecida pela mitocôndria principalmente via fosforilação oxidativa – OXPHOS, porque o processo energético alternativo de glicólise no oócito é limitado devido à baixa expressão de sua enzima responsável, a fosfofrutoquinase.
O estado bioenergético do oócito influencia sua competência de desenvolvimento e amadurecimento. A interferência com o OXPHOS ou com a função mitocondrial leva à parada da maturação do oócito, desalinhamento cromossômico e comprometimento do desenvolvimento do embrião.
Como a Coenzima Q10 atua no organismo?
A produção de ATP (energia para uso celular) via OXPHOS envolve a ação da cadeia de transferência de elétrons para a ubiquinona, também conhecida como coenzima Q (CoQ).
Vários estudos observacionais demonstraram um declínio específico nos tecidos, dos níveis de CoQ com a idade.
A produção de CoQ envolve uma via bioquímica complexa e pouco compreendida, dependente da atividade de pelo menos 10 enzimas diferentes.
A Coenzima Q10 suplementada em pacientes com infertilidade tem melhorado significativamente a preservação do pool de folículos ovarianos, bem como das taxas de ovulação.
A confirmação desta afirmação veio com avaliações dos metabólitos que podem ser medidos indicando o nível de demanda de energia e funcionamento celular. Durante a finalização da meiose I ( uma etapa do processo de amadurecimento do oócito ), as demandas de ATP ( energia ) aumentam dramaticamente.
ERO – Espécies reativas de oxigênio
Isso pode ser monitorado pelo aumento de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (ERO ).
Os níveis de ERO diminuem com o envelhecimento e foram restaurados nos oócitos das mães tratadas com CoQ10. Tanto a produção de ATP quanto o consumo de oxigênio diminuíram com o envelhecimento e aumentaram significativamente com a administração de CoQ10 . Assim, chegou-se à conclusão que o tratamento materno com CoQ10 aumenta a função mitocondrial em oócitos idosos e normaliza a produção de energia.
A suplementação com CoQ10 não tem impacto na reserva ovariana ou na qualidade dos oócitos de mulheres jovens, sugerindo nenhum efeito reprodutivo benéfico da CoQ10 em pessoas nas quais a função mitocondrial está intacta.
Estudos tem demonstrado um número significativamente maior de folículos primordiais após 12 semanas de tratamento com CoQ10, e a explicação mais provável para o aumento observado no número de folículos é devido à diminuição da atresia folicular.
O dano ao DNA é outro fator que contribui para o envelhecimento dos oócitos e ainda resta determinar se a deficiência de CoQ9/10 pode acelerar o dano ao DNA.
Em humanos, as concentrações de CoQ10 diminuem após 30 anos de idade em alguns tecidos, e talvez isso contribua para o processo de envelhecimento. O momento do declínio relacionado à idade na disponibilidade de CoQ10 parece coincidir com o declínio da fertilidade e o aumento das aneuploidias (defeitos cromossômicos numéricos) dos embriões.
De fato, a correlação entre baixos níveis plasmáticos de CoQ10 e abortos espontâneos foi relatada anteriormente.
Espécies reativas de oxigênio (ERO) consistindo de ânion superóxido, radical hidroxila (OH) e peróxido de hidrogênio são naturalmente geradas pelo metabolismo normal do oxigênio durante algumas condições fisiológicas. Eles são geralmente regulados por sistemas de células antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas.
O estresse oxidativo (EO) aparece como uma falha em converter as ERO em um estado inativo através da ação das defesas antioxidantes celulares e também é conhecido como o desequilíbrio entre a produção de ERO intracelulares e a capacidade de defesa das células antioxidantes.
As ERO criam potencialmente dano oxidativo aos componentes básicos do tecido, por serem instáveis e altamente reativos quando interagem com biomoléculas, como proteínas, lipídios e DNA alterando suas funções.
O dano ao DNA induzido por ERO pode potencialmente causar erro de replicação, modificação de bases, indução de algumas vias de sinal, instabilidade genômica, mutação e morte celular. As ERO são instáveis e altamente reativas, e podem atacar as bases de pirimidina e purina no DNA.
OH é considerado a ERO predominante que resulta em danos no DNA. A8’OHdG resultante da oxidação da guanosina ( componente do DNA ) é a base modificada mais importante que foi identificada para o dano oxidativo ao DNA . Portanto, 8’OHdG é o melhor biomarcador disponível atualmente para a determinação do dano ao DNA induzido por ERO.
Aproximadamente, 90% das ERO são geradas pelas mitocôndrias celulares.
Disfunção mitocondrial
Disfunção mitocondrial (DM) é caracterizada por um maior nível de acumulação de ERO. Portanto, a DM desempenha um papel importante no envelhecimento das células, induzido pelo sistema operacional, o que é semelhante às alterações das células relacionadas à idade. Todos os tecidos, assim como os ovários, podem sofrer os efeitos adversos da DM.
Além disso, a DM baseada na teoria dos radicais livres do envelhecimento ovariano pode ser uma das principais razões para o início do envelhecimento prematuro.
A DM está fortemente associada ao baixo desempenho reprodutivo devido à alta e longa exposição à EO, que causa diminuição das reservas ovarianas, apoptose de granulosa, atresia folicular, anormalidades cromossômicas, produção de energia disfuncional e baixa qualidade do ovócito.
Antioxidantes podem ser uma das chaves para prevenir o desempenho reprodutivo contra o envelhecimento induzido por EO, melhorando a função mitocondrial.
A coenzima Q10 (CoQ10), um componente lipossolúvel de quase todas as membranas celulares, está localizada na membrana mitocondrial interna. CoQ10 é um componente essencial para o transporte de elétrons na cadeia respiratória mitocondrial para produzir energia celular.
Além disso, a forma reduzida de CoQ10, conhecida como ubiquinol, atua como um antioxidante no metabolismo celular via inibição da peroxidação lipídica, proteína e oxidação do DNA. Foi demonstrado que uma resposta adaptativa ao sistema operacional é o aumento da defesa antioxidante contra produtos ERO.
A quantidade de CoQ10 nos tecidos é frequentemente reduzida em muitas condições patológicas associadas à EO, tais como diabetes e doenças de Alzheimer e Príon.
Embora a CoQ10 seja sintetizada virtualmente por todos os tecidos normais, os níveis teciduais de CoQ10 diminuem gradualmente com o envelhecimento. Deficiências na síntese de CoQ10 estão associadas a certos distúrbios clínicos relacionados a tecidos que consomem muita energia, incluindo músculos esqueléticos, glândulas endócrinas e sistema nervoso.
Estudos demonstraram que a suplementação com CoQ10 causa um aumento significativo dos níveis de CoQ10 em alguns tecidos, como músculo, espermatozóide e plasma, assim como um aumento notável nas glândulas supra-renais e nos ovários. Portanto, a suplementação de CoQ10 protege as células contra os danos induzidos por ERO, devido às suas propriedades antioxidantes, que fortalecem os sistemas antioxidantes celulares endógenos.
A maioria dos estágios da reprodução humana, incluindo a esteroidogênese, a maturação oocitária, a fertilização e o desenvolvimento embrionário, exigem alta energia.
Portanto, o número de mitocôndrias aumenta acentuadamente para fornecer produção de energia adequada para atender às exigências metabólicas durante a transição de um folículo primordial em um folículo primário.
Todos os mecanismos dependentes de energia da fertilidade humana são influenciados pela DM.
O DM baseado no EO, conhecido como teoria dos radicais livres, é a segunda teoria mais comumente aceita e está fortemente associada ao envelhecimento ovariano após o envelhecimento fisiológico programado, que é a teoria mais comumente aceita. Como DM resulta em um acúmulo aumentado de mutações de ERO e mtDNA ( DNA mitocondrial ), a liberação aumentada de ERO intracelular devido à DM, que não pode ser neutralizada por defesas antioxidantes semelhantes às das células em envelhecimento, induz danos ao tecido ovariano.
A exposição a altos níveis de ERO pode eventualmente contribuir para a apoptose de células da granulosa, atresia folicular, anormalidades cromossômicas, envelhecimento do oócito e infertilidade.
As células mais velhas tendem a produzir mais oxidantes e menos ATP que as células jovens de suas mitocôndrias, devido a uma correlação positiva entre o nível de produção de ERO e a idade cronológica.
Os efeitos potencialmente adversos do EO na maioria dos estágios da fertilidade humana podem ser neutralizados pela administração de vários nutrientes mitocondriais conhecidos como antioxidantes, que demonstraram aumentar a produção de energia nas mitocôndrias e proteger as células da OS.
Ácido alfa-lipóico (RALA), vitamina C, CoQ10 e resveratrol são os melhores e mais comumente usados antioxidantes em estudos atuais.
Vários estudos avaliando a suplementação de vários nutrientes mitocondriais como antioxidantes sugerem que as anormalidades resultantes da DM baseadas no envelhecimento ovariano podem ser neutralizadas pelo uso de antioxidantes.
Suas descobertas sugerem que a deficiência de CoQ10 resulta em um aumento na produção de ERO e no estresse oxidativo.
Em um estudo prospectivo randomizado controlado, El Refaeey et al. investigou se a combinação oral de CoQ10 e citrato de clomifeno melhorou a resposta de indução da ovulação em mulheres com síndrome do ovário policístico resistente ao clomifeno . Eles descobriram que essa combinação é uma opção eficaz e segura para melhorar as taxas de ovulação e gravidez clínica.
Portanto, a suplementação com CoQ10 pode proteger a reserva ovariana, melhorando a função mitocondrial, neutralizando o envelhecimento ovariano mitocondrial e o envelhecimento ovariano programado fisiológicamente, embora o efeito certo do EO na infertilidade feminina não seja claramente conhecido.
Há evidências para o efeito protetor da CoQ10 no dano ovariano induzido pelo EO, que é um dos mecanismos mais importantes e amplamente aceitos subjacentes ao envelhecimento celular e que sugere benefícios e alternativas bioquímicas para o controle de mulheres com reserva ovariana deficiente durante o tratamento de fertilização in vitro.
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