Trouxemos um artigo muito interessante para vocês aprenderem mais sobre a endometriose, doença muito ligada à infertilidade.
Em alguns momentos vou reduzir alguns conceitos mais complicados e facilitar seu entendimento.
O nome do artigo é “Implicações da disfunção imunológica na infertilidade associada à endometriose” e foi publico na revista Oncotarget.
Introdução
A endometriose é uma doença crônica, inflamatória e dependente de estrogênio, que se caracteriza pelo crescimento do tecido endometrial fora da cavidade uterina.
Afeta 6-10% das mulheres em idade reprodutiva. Apesar de seu impacto econômico impressionante (US $ 1,8 bilhão/ano no Canadá; US $22 bilhões/ano nos EUA, a endometriose continua sendo diagnosticada erroneamente, incompreendida e ineficazmente tratada.
A causa desta doença enigmática é desconhecida; entretanto, a teoria da menstruação retrógrada é amplamente aceita.
Esta teoria sugere que o tecido endometrial, descartado durante a menstruação, é refluído para as trompas de falópio e cavidade abdominal durante as contrações menstruais uterinas que facilitariam a saída do sangue menstrual. No entanto, 76-90% das mulheres demonstraram ter menstruação retrógrada . Isso levou os pesquisadores a questionar por que apenas 6-10% das mulheres desenvolvem endometriose, se tantas mulheres experimentam menstruação retrógrada.
Até hoje, foi sugerido que as mulheres que desenvolvem endometriose têm disfunção genética, bioquímica ou imunológica que impede a remoção do tecido endometrial, da cavidade peritoneal (abdominal) e facilita a adesão dos tecidos às estruturas peritoneais.
Está bem estabelecido que o sistema imunológico das mulheres com endometriose é disfuncional.
Uma grande quantidade de tipos de células imunológicas, incluindo neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células natural killer, células T auxiliares e células B, mostrou-se desregulada em mulheres com endometriose. Além disso, citocinas e quimiocinas, células envolvidas na inflamação, angiogênese e crescimento tecidual estão aumentadas no plasma e líquido peritoneal (LP) de mulheres com endometriose.
Suspeita-se que este meio inflamatório local e sistêmico estimule sintomas comumente apresentados, incluindo dor e infertilidade.
Tem sido relatado que 35-50% dos pacientes com endometriose apresentam infertilidade e 25-50% das mulheres inférteis têm endometriose.
A taxa de fecundidade mensal em casais saudáveis, que é a probabilidade de um casal conceber em um mês, é de 15 a 20%.
Em contraste, mulheres com endometriose têm uma taxa de fecundidade mensal de 2-10% . Isto sugere que as mulheres com endometriose têm uma probabilidade significativamente menor de conceber cada mês.
Enquanto o uso de terapêuticas médicas, são úteis para aliviar a dor, o uso ou o uso cessante desses agentes de tratamento, raramente melhora a fertilidade . Além disso, os efeitos colaterais do uso a longo prazo podem ser prejudiciais; por exemplo, o uso de contraceptivos orais mostrou afetar a espessura e o crescimento endometrial.
Devido à melhoria da fecundidade observada durante estudos randomizados de controle, a remoção cirúrgica de uma lesão endometriótica e tecnologias de reprodução assistida são usadas para tratar a infertilidade associada à endometriose.
No entanto, por que a excisão cirúrgica das lesões endometrióticas melhora a fertilidade é desconhecida. Tem sido sugerido que a remoção cirúrgica de lesões endometrióticas diminui a inflamação peritoneal e resulta em melhor fertilidade.
Não apenas a patogênese do complexo da endometriose é desconhecida, como a patogênese da infertilidade associada à endometriose permanece indefinida.
Além disso, por que algumas mulheres com endometriose exibem infertilidade e outras não são desconhecidas.
A infertilidade não está uniformemente associada ao estado da doença ou ao tamanho da lesão, o que leva os pesquisadores a buscar outras conclusões, inclusive como a disfunção do sistema imune desempenha um grande papel na infertilidade associada à endometriose.
Inflamação, disfunção imunológica e infertilidade
A patogênese da infertilidade associada à endometriose é complicada pelo envolvimento de fatores bioquímicos, endócrinos, imunológicos e genéticos.
Se a disfunção imune inicia a patogênese da endometriose ou é um produto da doença não foi identificado.
Após décadas de pesquisa, parece haver um consenso de que o sistema imunológico de mulheres com endometriose e mulheres com infertilidade associada à endometriose é diferente de mulheres saudáveis e férteis.
Mulheres com infertilidade associada à endometriose têm um status intraperitoneal de células imunes alteradas em comparação com mulheres com infertilidade inexplicada.
Na busca da compreensão da infertilidade na endometriose, o perfil molecular tem sido utilizado para identificar a expressão gênica diferencial em pacientes inférteis endometrióticas.
Utilizando o perfil transcriptômico de 539 genes relacionados com a inflamação do sistema imunológico, foram encontrados 91 genes aberrantemente expressos no endométrio eutópico de pacientes inférteis com endometriose.
Os genes diferencialmente expressos foram predominantemente envolvidos na adesão celular, interação celular citocina-citocina, apoptose (morte) e decidualização (transformação endometrial relacionada aos hormônios).
Em outro estudo, uma série de proteínas importantes para inflamação e estresse oxidativo, estavam alteradas no endométrio eutópico de mulheres inférteis com endometriose ovariana em estágio avançado.
Os componentes celulares do sistema imunológico são desregulados em pacientes com endometriose e especificamente pacientes com endometriose infértil.
As células natural killer uterinas (uNK) são um subconjunto de células NK residentes no útero e desempenham papéis importantes na gravidez e no desenvolvimento da placenta .
Células NK uterinas têm sido ligadas à remodelação da artéria espiral ( artéria do endométrio ) e produzem citocinas pró-inflamatórias, e essas citocinas têm sido associadas a invasão de trofoblastos, na parede uterina, no momento da implantação embrionária.
Números aberrantes de células uNK estão ligados a patologias de gravidez, incluindo pré-eclâmpsia e restrição de crescimento fetal.
Aumento da infiltração de células uNK, citotóxicas CD16 +, são encontrados no endométrio eutópico de mulheres com infertilidade associada à endometriose.
As células T reguladoras (Treg), células do sistema imunológico, estão alteradas em pacientes com endometriose e foram sugeridas que desempenham um papel na patogênese da endometriose e sua infertilidade associada.
Números mais baixos de células Treg foram detectados no endométrio eutópico de um modelo de endometriose de primata não humano.
As evidências sugerem que a desregulação das células Treg pode contribuir para a falha na implantação observada em pacientes com endometriose.
Existem outros tipos de células imunes importantes, incluindo macrófagos e células dendríticas associadas à inflamação na endometriose.
Embora seja provável que esses tipos de células estejam envolvidas na infertilidade associada à endometriose, os estudos que os associam diretamente à infertilidade, são escassos na literatura. No entanto, mais estudos são necessários para delinear interações coordenadas entre várias células imunes na promoção e / ou resolução da cascata inflamatória e seu impacto na infertilidade em pacientes com endometriose.
Implicação da disfunção imunológica na vida endócrina/imunológica
Um equilíbrio específico e delicado entre fatores inflamatórios e hormônios sexuais é necessário para a iniciação e propagação de eventos reprodutivos femininos normais, incluindo a foliculogênese, a ovulação, a menstruação, o implante de embriões e a gravidez.
Interrupções na via endócrina/imune, como a inflamação da endometriose, criam efeitos deletérios sobre a função reprodutiva.
Está agora bem estabelecido que o crescimento de lesões endometrióticas é dependente do estrogênio.
Tem sido sugerido que os estrogênios são entregues às lesões ectópicas de maneira endócrina; entretanto, novas evidências sugerem que as lesões endometrióticas produzem estrogênio. Alterações enzimáticas sugerem que, em pacientes com endometriose, tanto o tecido endometrial eutópico quanto o ectópico, estão envolvidos na produção excessiva de estrogênio.
A produção de prostaglandinas e citocinas aumentada e contínua cria um estado de dominância estrogênica, que tem sido sugerida para facilitar a infertilidade em mulheres com endometriose.
O estrogênio, em particular, desempenha um papel crítico em eventos reprodutivos femininos, incluindo maturação oocitária, fertilização, ovulação e implantação.
- O estrogênio inicia a proliferação e a diferenciação das células da granulosa e facilita as ações do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante, que são importantes para a foliculogênese e a ovulação.
- O estrogênio também estimula o crescimento do revestimento uterino, que é importante para a receptividade uterina e implantação de um embrião fertilizado em períodos de tempo específicos.
Como tal, a alta expressão contínua de estrogênio provavelmente interfere com a transição da fase proliferativa para a fase secretora endometrial e outros eventos reprodutivos importantes.
Um estado de dominância estrogênica também é prejudicial, uma vez que o estrogênio tem demonstrado ser um inibidor de um marcador celular crítico para a receptividade endometrial, no revestimento uterino.
Ao analisar a fertilidade, a receptividade do endométrio é um fator crítico para o sucesso da fixação, implantação e gravidez e, portanto, alterações celulares, de moléculas de adesão que facilitam a receptividade, provavelmente perturba a fertilidade.
Além da produção aberrante de hormônios sexuais, a expressão aberrante e a sinalização do receptor de progesterona (RP) foram demonstradas em mulheres com endometriose.
Uma alta expressão dos receptores de progesterona A (PRA), em relação aos receptores de progesterona B (PRB), foi encontrada no endométrio eutópico de mulheres com endometriose.
Expressão reduzida de PRB impede a adequada sinalização de progesterona e esta resistência à progesterona foi categorizada como “marca registrada para falha na implantação”, já que a progesterona facilita a decidualização.
Evidências emergentes sugerem que a expressão de ambos os receptores de estrogênio (ER) e PR são alterados pela inflamação.
Embora o tratamento de pacientes com endometriose usando intervenção hormonal tenha sido enfatizado anteriormente, a regulação da inflamação e dos hormônios parece estar interconectada e complexa.
Implicação da disfunção imunológica na qualidade dos oócitos, motilidade espermática e toxicidade embrionária
Análises retrospectivas dos programas de fertilização in vitro (FIV) e doação de óvulos consistentemente mostram que as mulheres com endometriose reduziram significativamente as taxas de gravidez por ciclo e por transferência, bem como reduziram as taxas de implantação.
Eles também descobriram que a doação saudável de óvulos para pacientes com endometriose, produz a mesma taxa de implantação e gravidez em comparação com os controles .
Além disso, estudos clínicos retrospectivos e prospectivos usando fertilização in vitro mostraram diminuição da qualidade do oócito e do embrião e baixas reservas ovarianas em mulheres com endometriose em comparação com controles.
Coletivamente, estudos em humanos indicam má qualidade de oócitos e embriões e menores taxas de gravidez em mulheres com endometriose. É controverso, mas existem estudos que assim definem.
Como os órgãos reprodutivos femininos, incluindo o útero, ovários e tubas uterinas, são banhados em LP, células pró-inflamatórias interagem com o oócito e o embrião, que podem afetar o crescimento e causar danos ao oócito e ao embrião.
Um ambiente inflamatório prejudicial em pacientes com endometriose oferece uma teoria plausível para explicar por que a qualidade de oócitos e embriões é menor.
O espermatozóide, viajando através do útero e das trompas de falópio, também interage com citocinas inflamatórias na LP e também encontra danos. As células inflamatórias têm mostrado dificultar diretamente a motilidade dos espermatozoides.
A dexametasona reduziu o efeito embriotóxico observado da LP de mulheres com infertilidade associada à endometriose. A dexametasona é um glicocorticoide que demonstrou reduzir a expressão de prostaglandinas e outros mediadores inflamatórios desregulados na endometriose.
Implicação da disfunção imunológica no estresse oxidativo
Um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes cria estresse oxidativo. Esta razão pode ser alterada por um aumento na expressão de oxidantes como espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio ou por uma diminuição na expressão de antioxidantes como superóxido dismutase, glutationa ou vitamina E.
Muitas doenças inflamatórias têm sido correlacionadas com o estresse oxidativo, incluindo artrite reumatoide, doença cardiovascular, fibrose e pré-eclâmpsia .
Níveis mais altos de marcadores de estresse oxidativo foram observados especificamente na LP de mulheres com endometriose.
Da mesma forma, altas concentrações de moléculas de estresse oxidativo e baixos níveis de moléculas antioxidantes foram encontradas no fluido folicular de mulheres com endometriose. Além disso, as concentrações de antioxidantes críticos são expressas de forma anormal em pacientes com endometriose. Os níveis de glutationa estão diminuídos no fluido folicular de mulheres com endometriose e baixos níveis de outros antioxidantes, incluindo vitamina A, C e E, foram significativamente reduzidos no fluido intra-folicular de mulheres com infertilidade associada à endometriose, em comparação com mulheres com infertilidade tubária.
O estresse oxidativo oferece um mecanismo plausível para ligar a inflamação e a infertilidade, porque algumas células inflamatórias são capazes de ativar mecanismos apoptóticos e os oócitos de mulheres com endometriose exibiram taxas aumentadas de apoptose nas células do cumulus .
A apoptose de célula ovariana é usada como um indicador para baixa qualidade oocitária e, portanto, sugere que o estresse oxidativo induzido por imunidade pode estar deteriorando diretamente a qualidade do oócito.
Intervenção terapêutica: Inflamação alvo e disfunção imunológica
Após vinte anos de pesquisa, infelizmente, nenhum novo tratamento chegou ao mercado para aliviar os sintomas da endometriose.
Embora a inibição de citocinas inflamatórias tenha se mostrado promissora, o tratamento com anti-inflamatórios não melhorou a fertilidade em um modelo de primata não humano e um ensaio clínico em pacientes humanos inibindo TNF-α não proporcionou alívio da dor pélvica .
No geral, os fatores reguladores a montante de cascatas inflamatórias estão emergindo como os próximos alvos terapêuticos para endometriose e infertilidade associada à endometriose.
Conclusões e instruções futuras
Existem evidências substanciais que sugerem que mecanismos imunes aberrantes na endometriose estão associados a vários fatores que têm a capacidade de deteriorar a fecundidade, incluindo a foliculogênese, qualidade de oócitos e embriões e falha na receptividade/implantação eutópica.
No entanto, ainda não está claro como a desregulação imunológica está contribuindo para a patogênese dessa doença enigmática. Neste momento, também não está claro se uma ruptura de um, alguns ou todos os fatores levam à infertilidade.
O entendimento adicional dos mecanismos e da interação complexa entre o eixo endócrino-imune pode ajudar a explicar por que observamos a heterogeneidade dos sintomas nos pacientes e pode estimular o processo de desenvolvimento de um sistema de classificação mais abrangente e preciso.
Terapias anteriores para endometriose têm como alvo produtos finais a jusante, como níveis de estrogênio, TNF-α e COX-2.
Infelizmente, estas terapêuticas não reduzem uniformemente os sintomas, especificamente a infertilidade, e não curam a doença.
Muitos estudos correlacionam a endometriose e sua infertilidade associada a uma regulação positiva ou negativa de produtos imunológicos; entretanto, poucos estudos analíticos e explicativos existem com o objetivo de entender por que observamos a disfunção imunológica. Além disso, a conexão complexa entre a inflamação e o desequilíbrio hormonal observado é pouco compreendida. Investigadores que estudam a endometriose parecem ter esgotado explicações intuitivas para entender a patogênese da endometriose e sua infertilidade associada.
Portanto, há uma necessidade premente neste momento na pesquisa de endometriose, semelhante a outras condições inflamatórias crônicas, incluindo câncer, para mudar o foco da investigação para entender as complexas vias imunológicas que levam à doença, a fim de tratar e curar a endometriose, juntamente com sua infertilidade.
O que se depreende deste artigo é que a endometriose é uma doença multifatorial, que não conhecemos todos os meandros de sua atuação, aqui focado na infertilidade.
Enquanto não se chega à uma decisão final, vale sempre nossa premissa de que a fertilização in vitro, pulando etapas e fazendo embriões em laboratório, longe do ambiente potencialmente hostil, ainda é o melhor agente transformador para uma gravidez e consequentemente às mudanças hormonais capazes de tratar da melhor forma possível atual, a endometriose.
Uma gestação é o que fará a diferença !
