Em recente artigo da revista Fertility & Sterility, do mês de DEZ/16, Jason M. Franasiak e cols., da Universidade Thomas Jefferson, Filadélfia, Pensilvânia aborda a função da vitamina D e Reprodução Humana.
Panorama Atual
Há uma epidemia de deficiência de vitamina D nos Estados Unidos que levou à investigação de sua função em muitas áreas da saúde humana. Estudos têm subsequentemente associado deficiência de vitamina D a muitas doenças crônicas dos sistemas cardiovascular e metabólico.
Dado que este hormônio esteroide tem receptores em todo o corpo incluindo o ovário – em particular as células da granulosa – bem como no endométrio e na placenta, é lógico que a vitamina D possa ter impacto sobre o sucesso reprodutivo humano e até sobre os resultados obstétricos.
Estudo desenvolvido
Os dados existentes até o momento sobre os resultados reprodutivos são variáveis. Ozkan et cols. avaliaram o fluido folicular de forma prospectiva e correlacionaram os níveis de vitamina D com os resultados de gravidez (1). No entanto, eles descobriram uma falta de correlação entre a concentração de vitamina D e parâmetros de resposta ovariana, o que sugeriu que talvez o endométrio e a receptividade endometrial podem ser os principais reguladores quando se trata de vitamina D e sucesso reprodutivo. Este conceito de um efeito de receptividade endometrial foi suportado pelo trabalho de Rudick et cols. em um estudo modelo de doação de oócitos (2).
Esta teoria, no entanto, contrasta com outros estudos que demonstraram que o estado da vitamina D não é impactante nos resultados quando se transfere embrião euplóide em endométrio preparado (3). É possível que quando a competência e a qualidade do embrião são controladas através da realização de um blastócito euplóide expandido (Embrião de ótima qualidade) para transferência embrionária (TE) e existe sincronia endometrial, o impacto da vitamina D pode não ser visto. Se esses fatores são capazes de ser controlados externamente, talvez a vitamina D impacte os processos envolvidos antes da formação de um embrião euplóide e não pode ser limitada simplesmente a parâmetros de resposta ovariana. Na verdade, a história pode ser mais complexa e pode ter que levar em conta a dose de hormônio bioativo no local do receptor, bem como examinar mais de perto os parâmetros foliculares e oocitários – pode ser que o processo de maturação folicular seja afetado.
Avaliação
É provável que esta relação seja influenciada pela biodisponibilidade da vitamina D nos locais alvo. A proteína de ligação à vitamina D (VDBP), na superfamília dos receptores hormonais nucleares, e a albumina ligam-se a 99% do hormônio ativo disponível e, assim, a sua atividade no receptor é altamente dependente das concentrações de VDBP e dos seus polimorfismos, que podem variar entre etnias. Ao analisar o tratamento direto das células da granulosa com o metabolito ativo da 1,25-dihidroxivitamina D3, que evita e domina os problemas da VDBP, observaram-se alterações na expressão do gene do receptor do hormônio antimülleriano (AMH) e na sinalização da AMH a jusante (4). Estes dados começam a lançar luz sobre o que tem sido até à data uma investigação um pouco limitada sobre o efeito direto do mecanismo de ação potencial da suficiência ou insuficiência de vitamina D e sucesso reprodutivo.
Assim, os dados de Xu et cols. são de grande interesse (5). Através de um modelo de primata que tem a capacidade de estudar a maturação folicular do estágio pré-antral ao antral, eles mostram que a 1,25-dihidroxivitamina D3 afeta a sobrevivência e crescimento folicular, bem como o crescimento de oócitos de uma forma dependente da dose e do estágio. O delineamento experimental in vitro permitiu o controle, bem como a exposição a 1,25-dihidroxivitamina D3 em baixa e alta dose. Curiosamente, a baixa dose de 1,25-dihidroxivitamina D3 impactou a sobrevivência folicular pré-antral e uma dose elevada afetou o diâmetro folicular. É importante notar que o tamanho folicular maior não implica necessariamente um folículo ou oócito de melhor qualidade. Os hormônios esteroides muitas vezes atuam ao longo de um contínuo, e é possível que a dosagem supra fisiológica possa de fato ter retornos decrescentes ou mesmo ser tóxica.
Conclusão
O fato de Xu et cols. demonstrar um efeito da vitamina D sobre a foliculogênese ovariana e fazê-lo de uma forma que demonstra um processo dependente da dose e do estágio pode explicar algumas das descobertas díspares que envolvem o papel deste esteroide no sucesso reprodutivo até à data. Dados anteriores apresentam variabilidades em torno da concentração de vitamina D biodisponível, bem como os diferentes parâmetros de estudo que isolam certos estádios de desenvolvimento. O efeito diferencial da dose de 1,25-dihidroxivitamina D3 – com doses baixas sendo eficazes na dose inicial e alta, sendo eficaz posteriormente na foliculogênese – aponta para um potencial fator de expressão do receptor da vitamina D, algo que foi incompletamente incluído nas análises passadas. No entanto, dado que os receptores de FSH e LH mudam tanto na resposta quanto na concentração através do processo de maturação folicular, este achado enquadra-se bem numa história intrigante e ainda a esclarecer.
Referências bibliográficas
1- Ozkan, S., Jindal, S., Greenseid, K., Shu, J., Zeitlian, G., Hickmon, C. et al. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010; 94: 1314–1319
2- Rudick, B., Ingles, S.A., Chung, K., Stanczyk, K., Paulson, R.J., and Bendikson, K.A. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cycles. Fertil Steril. 2014; 101: 447–452
3- Franasiak, J.M., Molinaro, T.A., Dubell, E.K., Scott, K.L., Ruiz, A.R., Forman, E.J. et al. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212: 315.e1–315.e6
4- Merhi, Z., Droswell, A., Krebs, K., and Cipolla, M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014; : 99 (E1137-45)
5- Xu, J., Hennebold, J.D., and Seifer, D.B. Direct vitamin D3 actions on rhesus macaque follicles in three-dimensional culture: assessment of follicle survival, growth, steroid, and anti-Mullerian hormone production. Fertil Steril. 2016; 106: 1815–182
